Wanneer is coeliakie coeliakie? + meer artikelen

[ine]

Onderaan dit (volledig) open artikel:
Automatic classification of IgA endomysial antibody test for celiac disease: a new method deploying machine learning



Wanneer is coeliakie coeliakie?
Een reactie van Peter Green van het Celiac Disease Center in New York op een (abstract) artikel wat daaronder vermeld staat.

The American Gastroenterological Association (AGA)
Copyright © 2019 Elsevier Inc. All rights reserved
Conflicts of interest The authors disclose no conflicts.
© 2019 by the AGA Institute

Articles in Press
When Is Celiac Disease Celiac Disease?
Peter H.R. Green
∗, Correspondence information about the author Peter H.R. Green
Email the author Peter H.R. Green
Celiac Disease Center, Columbia University Medical Center, New York, New York
Stefano Guandalini
Celiac Disease Center and Section of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition University of Chicago, Chicago, Illinois

DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.06.012


More and more often, the clinician dealing with children or adults suspected of celiac disease is coping with the diagnostic and therapeutic dilemma of the “potential celiac patient,” that is, the patient who presents with elevated specific celiac serum antibodies but has a normal (or almost normal) duodenal biopsy.
How to handle these people? Can we predict those who will evolve into full-blown celiac disease if left on a gluten-containing diet? Are we risking under-diagnosing or over-diagnosing celiac disease in these individuals?


In their article, “Progression of Celiac Disease in Children with Antibodies Against Tissue Transglutaminase and Normal Duodenal Architecture” published in this journal, Auricchio et al1
follow a large cohort of children with potential celiac disease to try to answer these questions.

There is a problem with both the under-diagnosis as well as the over-diagnosis of celiac disease.
Under-diagnosis is a well-known, worldwide problem, which is particularly relevant in the United States where the rate of diagnosis has lagged behind other countries.2, 3

A considerable body of research has addressed why a substantial portion of patients with celiac disease are not diagnosed. Factors identified include minimal or absent symptoms, failure to test high-risk groups,4 inappropriate interpretation of serologic testing, an inadequate number of duodenal biopsies,5 and the inadequate pathological interpretation of duodenal biopsies.6
Over-diagnosis is when people are inappropriately told they have celiac disease when they do not. This latter group would be committed to a life-long, unnecessary gluten-free diet. This area, however, has not been investigated adequately.7, 8

After the diagnosis of celiac disease, a gluten-free diet is advised. Because celiac disease is currently incurable, this commitment is life-long. Recent research has demonstrated that adherence to a gluten-free diet can become the major factor affecting quality of life.9

This finding is especially evident considering social, functions such as eating out of the home and travel. In fact, the most vigilant patients, those with the greatest knowledge of the diet, have a lower quality of life10 and may exhibit maladaptive eating behaviors that are forbearers of eating disorders.11 Therefore, the diagnosis of celiac disease clearly requires great precision.


The diagnosis of celiac disease requires several steps: the patient, while eating gluten, contacts their health care provider; the clinician has the diagnostic consideration of celiac disease; serologic testing is ordered, most appropriately a tissue transglutaminase IgA antibody (tTG IgA), often combined with or followed by an anti-endomysium IgA antibody, particularly in children; and, if serologic testing is positive, an endoscopic duodenal biopsy is performed.

In this setting, the findings of villous atrophy together with intraepithelial lymphocytosis indicates active celiac disease and dictates the prescription of a gluten-free diet. The circumstances may arise when, often surprisingly, a positive serology is not associated with the presence of villous atrophy. Instead, the duodenal mucosa may be normal or show only an intraepithelial lymphocytosis and a diagnosis of active celiac disease cannot be made. This intriguing subset of patients has been labelled as having “potential celiac disease.”12


The cohort described by Auricchio et al1 in this issue of Gastroenterology included 280 children.
They had both positive tTG IgA and endomysial antibodies on ≥2 occasions and normal duodenal biopsies.
Over a median follow-up time of 60 months (from a minimum of 18 months to a maximum of 12 years), 42 children (15%) developed villous atrophy, 89 (32%) lost their positive antibodies, and the remainder of these children had persistent positive serologic tests.

The cumulative incidence of progression to villous atrophy was 43% at 12 years. In multivariate analysis, the baseline factors most strongly associated with development of villous atrophy were the number of γδ intraepithelial lymphocytes, age (older age), and homozygosity for HLA DQ2.
Adding to the analysis the persistence of positive tTG IgA at 2 years after diagnosis allowed the correct identification of patients who will develop villous atrophy 85% of the time.

As mentioned, this phenomenon of potential celiac disease can also be seen in adults.13, 14
Adults, too, if left on a gluten-containing diet, can progress to villous atrophy, lose their positive celiac antibodies, or persist with positive serologic tests without progression to villous atrophy (the latter perhaps meeting the definition of false-positive tTG?).



What should be the management of patients with positive serologic tests for celiac disease and normal biopsies?
Ultimately, the management must be the result of a thorough, well-informed agreement reached between the expert doctor and the patient (or their caregivers), but general advice can be given as follows;
• First, the biopsy should be reviewed. Was an adequate number of pieces taken? It is recommended that ≥4 be taken from the descending duodenum and 1 or 2 from the bulb.15, 16 The bulbar biopsies are taken because the disease may be confined to the duodenal bulb, the so-called ultra-short celiac disease.17

•Second, biopsies should be reviewed by a second, specialist pathologist.

•Third, if confirmed as a patient with potential celiac disease, if the patient has symptoms, a gluten-free diet should be commenced and evaluated for both clinical and serologic response.

•If asymptomatic, a wait and see approach is appropriate with interval biopsies every 2 years, if the elevated antibodies persist, as Auricchio et al1 did.
For adults, a biopsy is usually recommended for the diagnosis of celiac disease.18

However, for children the European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition has published evidence-based guidelines allowing diagnosis without a biopsy 19  in a symptomatic child with tTG IgA antibodies >10 times the upper level of normal, a positive anti-endomysium IgA antibody in a sample drawn on a different occasion, and consistent celiac HLA, because this approach has a positive predictive value nearing 100%. 20

It must be noted that none of the children in the study by Auricchio et al1 who were labelled as having potential celiac disease were initially symptomatic or had tTG IgA levels that were >10 times the upper level of normal, thus reinforcing the concept that none of them would have been improperly labelled as having celiac disease even with these less restrictive guidelines.
This biopsy avoiding policy may well be applied to adults in the near future.21


It is essential that diagnostic guidelines be followed to ensure that the diagnosis of celiac disease is well-founded.
The disease, and its treatment, are considered life-long: we would not want a child or an adult to be committed to a socially restrictive diet unnecessarily; neither, of course, would we want to leave a patient with celiac disease on a harmful gluten-containing diet.


Origineel:
https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(19)41010-X/fulltext

Bovenstaand is een reactie op dit (abstract) artikel:

Progression of celiac disease in children with antibodies against tissue transglutaminase and normal duodenal architecture

Auricchio R1, Mandile R2, Del Vecchio MR2, Scapaticci S2, Galatola M2, Maglio M2, Discepolo V3, Miele E2, Cielo D2, Troncone R2, Greco L2.
1 Department of Translation Medical Science, Section of Pediatrics, and European Laboratory for the Investigation of Food Induced Disease (ELFID), University Federico II, Naples, Italy. Electronic address: r.auricchio@unina.it.
2 Department of Translation Medical Science, Section of Pediatrics, and European Laboratory for the Investigation of Food Induced Disease (ELFID), University Federico II, Naples, Italy.
3 Department of Medicine, University of Chicago, Chicago, Illinois.


Background & Aims
Potential celiac disease is characterized by positive results from serologic tests for tissue transglutaminase antibodies (anti-TG2) but normal duodenal architecture (Marsh stages 0–1). There is controversy over the best way to manage these patients. We investigated risk factors associated with the development of villous atrophy in children with potential celiac disease.

Methods
We performed a prospective study of 280 children (ages 2–18 years) in Italy with suspected celiac disease, followed for up to 12 years (range, 18–150 months; median 60 months). The subjects had 2 consecutive positive results from tests for anti-TG2, tested positive for the endomysial antibody (anti-EMA), had total serum levels of immunoglobulin A in the normal range, normal duodenal architecture (Marsh stages 0–1) in 5 biopsies, and HLA DQ2- or DQ8-positive haplotypes. The children underwent serologic tests and clinical analyses every 6 months and a small bowel biopsy was taken every 2 years. A total of 210 patients of the original cohort were assessed at the 9-year follow-up evaluation. We performed multivariate analyses of clinical, genetic, and histologic data to identify factors associated with progression to villous atrophy.

Results
During the follow-up period, 42 (15%) of 280 children developed villous atrophy, whereas 89 (32%) children no longer tested positive for anti-TG2 or anti-EMA. The cumulative incidence of progression to villous atrophy was 43% at 12 years. In multivariate analysis, the baseline factors most strongly associated with development of villous atrophy were numbers of γδ intraepithelial lymphocyte cells followed by age and homozygosity for the HLA DQB1*02. In discriminant analysis, these baseline factors identified 80% of the children who developed baseline atrophy.

Conclusions
In a long-term study of 280 children with suspected celiac disease (based on anti-TG2 and anti-EMA) on gluten-containing diets, the cumulative incidence of progression to villous atrophy was 43% over a 12-year period. We identified factors that can be used to identify children at highest risk for villous atrophy. This approach might be used to determine whether children with suspected celiac disease should immediately start a gluten-free diet or be monitored on their regular diet.

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(19)35671-9/abstract

Nature Publishing
Article | Open | Published: 25 June 2019

Automatic classification of IgA endomysial antibody test for celiac disease: a new method deploying machine learning

Caetano Dos Santos FL1, Michalek IM2, Laurila K3, Kaukinen K3,4, Hyttinen J5, Lindfors K3.
•1 Celiac Disease Research Center, Faculty of Medicine and Health Technology, 
    Tampere University, Tampere, Finland. florentino.l.c.santos@ieee.org.
•2 Faculty of Social Sciences, Tampere University, Tampere, Finland.
•3 Celiac Disease Research Center, Faculty of Medicine and Health Technology,
    Tampere University, Tampere, Finland.
•4 Department of Internal Medicine, Tampere University Hospital, Tampere,
    Finland.
•5 Computational Biophysics and Imaging Group, Faculty of Medicine and Health
    Technology, Tampere University, Tampere, Finland.


Abstract
Widespread use of endomysial autoantibody (EmA) test in diagnostics of celiac disease is limited due to its subjectivity and its requirement of an expert evaluator.
The study aimed to determine whether machine learning can be applied to create a new observer-independent method of automatic assessment and classification of the EmA test for celiac disease.

The study material comprised of 2597 high-quality IgA-class EmA images collected in 2017–2018.
According to standard procedure, highly-experienced professional classified samples into the following four classes: I - positive, II - negative, III - IgA deficient, and IV - equivocal.
Machine learning was deployed to create a classification model.

The sensitivity and specificity of the model were 82.84% and 99.40%, respectively. The accuracy was 96.80%.
The classification error was 3.20%.
The area under the curve was 99.67%, 99.61%, 100%, and 99.89%, for I, II, III, and IV class, respectively.
The mean assessment time per image was 16.11 seconds.

This is the first study deploying machine learning for the automatic classification of IgA-class EmA test for celiac disease.
The results indicate that using machine learning enables quick and precise EmA test analysis that can be further developed to simplify EmA analysis.

Introduction

Conclusions
In conclusion, in this study, a new method of the automatic analysis of IgA-class EmA test for celiac disease deploying machine learning was presented.
It is the first report on using machine learning for automatic classification of IgA-class EmA tests for celiac disease.
The model is characterized by the sensitivity of 82.84% and specificity of 99.40%.
The mean assessment time is 16.11 seconds per sample.
The study confirmed the possibility of machine learning application for automatic evaluation and classification of the IgA-class EmA test for celiac disease


Volledig artikel met tabellen en figuren:
https://www.nature.com/articles/s41598-019-45679-x.pdf

[ine]

Reactie van Peter Green (Celiac Disease Center) vertaald met behulp van Google translate.
Cijfers tussen haakjes refereert naar artikelen.


Misschien kan Tine hierover nog wat aanvullen > sterk positief IgA endomysium en negatief biopt.
Is dit dus wat ik al langer denk? >>> Zie dit stukje:

De omstandigheden kunnen zich voordoen wanneer, vaak verrassend, een positieve serologie niet geassocieerd is met de aanwezigheid van villous atrofie.
In plaats daarvan kan de duodenale mucosa normaal zijn

Wanneer is coeliakie coeliakie?

De clinicus die zich bezighoudt met kinderen of volwassenen die verdacht worden van coeliakie, maakt steeds vaker gebruik van het diagnostische en therapeutische dilemma van de "potentiële coeliakiepatiënt", dat wil zeggen de patiënt die zich presenteert met verhoogde specifieke coeliakie serumantistoffen maar een normale ( of bijna normaal) biopsie van de twaalfvingerige darm.

Hoe omgaan met deze mensen? Kunnen we degenen voorspellen die evolueren naar volledige coeliakie als ze worden gelaten in een glutenbevattend dieet? Dreigen we bij deze personen een te lage diagnose of overdosering van coeliakie te diagnosticeren?

In hun artikel "Progressie van coeliakie bij kinderen met antilichamen tegen weefseltransglutaminase en normale duodenale architectuur" gepubliceerd in dit tijdschrift, Auricchio et al (1)
volgt een groot cohort van kinderen met mogelijke coeliakie om deze vragen te beantwoorden.



Er is een probleem met zowel de onder-diagnose als de over-diagnose van coeliakie.
Onder-diagnose is een bekend, wereldwijd probleem, dat met name relevant is in de Verenigde Staten, waar het diagnosepercentage achterblijft bij andere landen. (2, 3)

Een aanzienlijk aantal onderzoeken heeft onderzocht waarom een aanzienlijk deel van de patiënten met coeliakie niet wordt gediagnosticeerd.
Tot de geïdentificeerde factoren behoren minimale of afwezige symptomen, het niet testen van hoog-risicogroepen, (4) onjuiste interpretatie van serologische testen, een ontoereikend aantal biopsieën van de twaalfvingerige darm (5), en de ontoereikende pathologische interpretatie van biopsieën van de twaalfvingerige darm (6).

Over-diagnose is wanneer mensen ten onrechte te horen krijgen dat ze coeliakie hebben als ze dat niet doen.
Deze laatste groep zou zich committeren aan een levenslang, onnodig glutenvrij dieet. Dit gebied is echter niet voldoende onderzocht. (7, 8)


Na de diagnose van coeliakie is een glutenvrij dieet aanbevolen. Omdat coeliakie momenteel ongeneeslijk is, is deze verplichting levenslang. Recent onderzoek heeft aangetoond dat de naleving van een glutenvrij dieet de belangrijkste factor kan worden die van invloed is op de kwaliteit van leven (9).

Deze bevinding is vooral evident gezien sociale functies zoals buitenshuis eten en reizen.
In feite hebben de meest waakzame patiënten, diegenen met de grootste kennis van het dieet, een lagere kwaliteit van leven (10) en kunnen slecht aanpasbare eetgedragingen vertonen die voorlijders zijn van eetstoornissen. (11)



Daarom vereist de diagnose van coeliakie duidelijk grote precisie.
De diagnose coeliakie vereist verschillende stappen:
de patiënt neemt tijdens het eten van gluten contact op met zijn zorgverlener;
de clinicus heeft de diagnostische overweging van coeliakie;
serologische testen worden geordend, het meest geschikt een weefseltransglutaminase-IgA-antilichaam (tTG-lgA), vaak gecombineerd met of gevolgd door een anti-endomysium-IgA-antilichaam, in het bijzonder bij kinderen;
en als serologische tests positief zijn, wordt een endoscopische biopsie van de twaalfvingerige darm uitgevoerd.


In deze setting duiden de bevindingen van villous atrofie samen met intra-epitheliale lymfocytose op actieve coeliakie en dicteert het voorschrijven van een glutenvrij dieet.
De omstandigheden kunnen zich voordoen wanneer, vaak verrassend, een positieve serologie niet geassocieerd is met de aanwezigheid van villous atrofie.
In plaats daarvan kan de duodenale mucosa normaal zijn of alleen een intra-epitheliale lymfocytose vertonen en kan een diagnose van actieve coeliakie niet worden gesteld.
Deze intrigerende subset van patiënten is geëtiketteerd als het hebben van "mogelijke coeliakie." (12)



De cohort beschreven door Auricchio et al. in deze uitgave van Gastroenterology omvatte 280 kinderen.
Ze hadden zowel positieve tTG-IgA- als endomysiale antilichamen bij ≥ 2 gelegenheden en normale biopsieën van de twaalfvingerige darm.
Gedurende een mediane follow-up tijd van 60 maanden (van minimaal 18 maanden tot maximaal 12 jaar) ontwikkelden 42 kinderen (15%) villi-atrofie, 89 (32%) verloren hun positieve antilichamen en de rest van deze kinderen hadden persistente positieve serologische tests.



De cumulatieve incidentie van progressie tot villous-atrofie was 43% na 12 jaar.
In multivariabele analyse waren de basisfactoren die het sterkst verband hielden met de ontwikkeling van villous-atrofie het aantal γδ-intra-epitheliale lymfocyten, de leeftijd (oudere leeftijd) en de homozygoot voor HLA DQ2.
De analyse van de persistentie van positief tTG-IgA op 2 jaar na de diagnose maakte de juiste identificatie van patiënten mogelijk die in 85% van de gevallen een vuile atrofie ontwikkelen



Zoals vermeld, is dit fenomeen van mogelijke coeliakie ook te zien bij volwassenen. (13, 14)
Volwassenen kunnen ook, indien zij worden achtergelaten op een glutenbevattend dieet, overgaan tot villi-atrofie, hun positieve coeliakie-antilichamen verliezen, of volharden met positieve serologische tests zonder progressie tot villous atrofie (waarbij de laatste misschien voldoet aan de definitie van vals-positieve tTG?) .



Wat moet het beleid zijn van patiënten met positieve serologische tests voor coeliakie en normale biopsieën?
Uiteindelijk moet het management het resultaat zijn van een grondig en goed onderbouwd akkoord tussen de deskundige arts en de patiënt (of hun zorgverleners), maar algemeen advies kan als volgt worden gegeven;

• Ten eerste moet de biopsie worden beoordeeld.
Is er een voldoende aantal stukken genomen?
Aanbevolen wordt om ≥4 te nemen uit de dalende twaalfvingerige darm en 1 of 2 uit de bulb. (15, 16) 
De bulbaire biopsieën worden genomen omdat de ziekte beperkt kan zijn tot de twaalfvingerige darmbol, de zogenaamde ultrakorte coeliakie. (17)

• Ten tweede moeten biopsieën worden beoordeeld door een tweede, gespecialiseerde patholoog.

• Ten derde, indien bevestigd als een patiënt met mogelijke coeliakie, als de patiënt symptomen heeft, moet een glutenvrij dieet worden gestart en geëvalueerd voor zowel klinische als serologische respons.

• Als asymptomatisch, een afwachtende benadering geschikt is met intervalbiopten om de 2 jaar, als de verhoogde antilichamen aanhouden, zoals Auricchio et al. deden.
Voor volwassenen wordt meestal een biopsie aanbevolen voor de diagnose van coeliakie. (18)



Voor kinderen heeft de European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition echter evidence-based richtlijnen gepubliceerd, die de diagnose mogelijk maken zonder een biopsie (19)  bij een symptomatisch kind met tTG-IgA-antilichamen > 10 keer het bovenste niveau van normaal, een positief anti-endomysium-IgA-antilichaam in een voorbeeld van een andere gelegenheid en consistente coeliakie HLA, omdat deze benadering een positieve voorspellende waarde heeft die bijna 100% benadert. (20)

Opgemerkt moet worden dat geen van de kinderen in het onderzoek van Auricchio et al. die werden gelabeld als potentiële coeliakie, aanvankelijk symptomatisch was of tTG-IgA-spiegels had die > 10 maal het bovenste niveau van normaal waren, waardoor het concept werd versterkt dat geen van de kinderen ze zouden ongeoorloofd zijn bestempeld als het hebben van coeliakie, zelfs met deze minder beperkende richtlijnen.
Dit biopsie-vermijdende beleid kan in de nabije toekomst heel goed op volwassenen worden toegepast. (21)



Het is van essentieel belang dat diagnostische richtlijnen worden gevolgd om ervoor te zorgen dat de diagnose van coeliakie goed gefundeerd is.
De ziekte en de behandeling ervan worden als levenslang beschouwd: we zouden niet willen dat een kind of een volwassene zich onnodig zou inzetten voor een sociaal beperkend dieet; noch zouden we een patiënt met coeliakie natuurlijk willen verlaten op een schadelijk glutenbevattend dieet.

[tine]

Ik weet niet wat je wilt weten? De Italianen volgen al 12 jaar een groep kinderen met 'potentiële coeliakie' ofwel: ze hebben wel antistoffen (TTG en EMA) in hun bloed, maar geen darmschade. Er kunnen in de loop van de tijd 3 dingen gebeuren:
- de antistoffen verdwijnen weer spontaan; geen coeliakie
- de darmvlokken raken alsnog beschadigd; wel coeliakie
- de antistoffen blijven aanwezig en de darmen blijven gezond; aanhoudende potentiële coeliakie

Het beleid is om alleen de kinderen die klachten hebben een glutenvrij dieet aan te raden, en het in de rest van de gevallen aan te kijken, en regelmatig bloed en darmen te controleren.

Ook hebben ze enkele risicofactoren aangewezen waarbij de kans op 'full-blown coeliakie' (waarbij darmschade ontstaat) het grootst is: dubbel HLA-DQ2 (van beide ouders een coeliakiegen geërfd), een hogere leeftijd, en veel gamma-delta-T-cellen (een bepaald type ontstekingscellen) in de biopten.

Wat ook nog meespeelt is dat biopten soms verschillend worden beoordeeld door verschillende pathologen (volgens een onderzoek bij kinderen in 8% van de gevallen), dat tegenwoordig op meer plekken een biopt wordt genomen (soms zitten de ontstekingen alleen vooraan bij de 'duodenal bulb' dit heet 'ultrakorte coeliakie/ ultrashort cd' en dat werd vroeger niet herkend omdat daar geen hapjes weefsel werden weggenomen, dat artsen niet altijd de ontstekingshaarden pakken als ze een stukje darmweefsel wegnemen omdat die niet met het blote oog te zien zijn, dat te weinig biopten worden genomen of dat te weinig biopten de procedure overleven (er kunnen er een paar sneuvelen waardoor een goede beoordeling moeilijker is, de bedoeling is om er 2 te nemen in het eerste stuk -de bulb- en 4 in het duodenum). 

In de nieuwe UEG richtlijnen voor de diagnose van coeliakie zal hierover ook wel iets staan https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/2050640619844125 (heb even gekeken: TTG antistoffen kunnen ook in de darmbiopten worden aangetoond bij sommige mensen met potentiële coeliakie, dat is een extra bewijs dat het een 'echte' coeliakiepatiënt is; dit verkeert echter nog in de onderzoeksfase, en wordt in de praktijk nog niet standaard getest, zie 4.1)

[ine]

Hoi Tine,

Dank voor je reactie.

Ik weet niet wat je wilt weten?

Was gerefereerd naar deze opmerking van mij:
sterk positief IgA endomysium en negatief biopt
(nadien maanden op gv dieet > zakken van de antistoffen en verdwijnen van buikklachten).

[tine]

Ofwel: coeliakie. Al zijn niet alle puzzelstukjes voor de diagnostiek van coeliakie aanwezig. Soms is het niet meteen klip en klaar. Zoals bij jou.