TEDDY: meeste kinderen bij wie coeliakie ontstaat hebben (nog) geen klachten

[tine]

Het prille begin van coeliakie verloopt bij kinderen anders dan tot nu toe werd gedacht. Op het moment dat jonge kinderen immuun worden voor gluten, wat blijkt uit de aanwezigheid van antistoffen tegen gluten in hun bloed, hebben de meeste kinderen nog geen klachten. En als er wél klachten zijn, gaat het net zo vaak om diarree als om verstopping (obstipatie). Dit valt te lezen in een publicatie van de TEDDY studiegroep in het tijdschrift ‘Pediatrics’. 

TEDDY

TEDDY staat voor ‘The Environmental Determinants of Diabetes in the Young’. In de oorspronkelijke studieopzet werd alleen gezocht naar oorzaken van diabetes, maar omdat zowel bij diabetes als bij coeliakie de genen HLA-DQ2 en HLA-DQ8 een rol spelen, is de studieopzet verbreed. Een grote groep kinderen wordt gevolgd vanaf hun geboorte tot aan de leeftijd van 15 jaar om zowel het ontstaan van diabetes als het ontstaan van coeliakie te analyseren. In totaal doen 6706 kinderen mee, afkomstig uit de VS, Zweden, Finland en Zweden. Alle kinderen hebben genen die horen bij coeliakie/ diabetes. Onderzocht wordt welke kinderen daadwerkelijk diabetes of coeliakie ontwikkelen, en gekeken wordt in welke opzichten deze kinderen verschillen van gezonde kinderen. De studie loopt nog door tot 2025, dat is het jaar waarin de jongste deelnemer 15 jaar wordt.

Klachten

Kinderen die op de leeftijd van 2 jaar immuun worden voor gluten, hebben in 66% van de gevallen nog geen klachten. Op de leeftijd van 3 jaar heeft 72% nog geen klachten en op de leeftijd van 4 jaar 73%. Tweejarigen verschillen nog wel van hun leeftijdgenootjes wat betreft de aanwezigheid van klachten (34% tegenover 19%), maar vierjarigen niet meer. Bij peuters en kleuters zijn klachten zoals buikpijn, obstipatie, diarree en humeurigheid vrij normaal; maar liefst 1 op de 5 kinderen heeft hier last van. Toch ontwikkelt slechts een klein deel coeliakie.

Groei

Op de leeftijd van 4 jaar zijn kinderen met coeliakie niet korter of lichter dan hun leeftijdgenootjes; op den duur kan hun groei vertragen als de darmen achteruit gaan en voedingsstoffen minder goed worden opgenomen.

Darmbiopten en coeliakie

Bij 914 kinderen uit de TEDDY studie zijn antistoffen tegen gluten in het bloed aangetroffen in twee verschillende metingen met een tussentijd van 3 maanden (peuters) of 6 maanden (kleuters). Volgens de studie zijn deze kinderen immuun geworden voor gluten. Het nemen van biopten bij kinderen met antistoffen in hun bloed is geen automatisme. De kinderarts stelt ouders op de hoogte van de aanwezigheid van antistoffen in het bloed en het vermoeden van coeliakie. Vervolgens wordt mede op basis van de groei van het kind, de aanwezigheid van klachten en de hoogte van de antistoffen bepaald of er een darmbiopt plaatsvindt. In dit onderzoek treden verschillen aan het licht tussen de VS en Europese landen; in Europa wordt sneller een darmbiopt uitgevoerd dan in de VS. Bij kinderen zonder klachten en relatief lage antistoffen wordt een darmbiopt vaak nog uitgesteld. Van de 914 kinderen met verhoogde antistoffen in de TEDDY studie ondergaan slechts 406 een biopt. Bij 340 kinderen is coeliakie vastgesteld op de peildatum juli 2014. De TEDDY studiegroep doet geen poging de diagnostische richtlijnen van coeliakie te harmoniseren, maar stelt heel nuchter vast dat er verschillen bestaan tussen landen.

Mate van darmschade

Bij de meeste kinderen in deze studie wordt Marsh 3 darmschade aangetroffen, waarbij de darmvlokken geheel of gedeeltelijk verdwenen zijn. Er zijn ook kinderen met milde darmschade (Marsh 2), extra ontstekingscellen (Marsh 1) of normale darmen (Marsh 0). Over het algemeen hebben kinderen met nauwelijks darmschade (Marsh 0 en 1) minder antistoffen in hun bloed dan kinderen met ernstiger darmschade (Marsh 2 en 3). Bovendien hebben kinderen met klachten vaak hogere antistofwaarden dan kinderen zonder klachten.

Land van herkomst

Het land van herkomst is van invloed op het ontstaan van coeliakie. Kinderen uit Zweden hebben bijna twee keer zoveel kans op coeliakie als kinderen uit de VS (1,9% tegenover 1%); toch hebben Zweedse kinderen minder vaak klachten dan Amerikaanse en Finse kinderen (16% tegenover 32% en 30% op het moment dat ze immuun worden voor gluten).

Risicogroepen

In een eerdere publicatie van de TEDDY studiegroep werd vastgesteld dat meisjes meer kans maken op coeliakie dan jongens en dat kinderen met de genen HLA-DQ2.5/2.5 de grootste kans hebben op coeliakie. Een relatie naar de aard of omvang van de klachten blijkt niet uit de huidige studie. Leeftijd, geslacht en DNA lijken geen rol te spelen in het optreden van klachten.


Toekomstige screening

De TEDDY studie levert bouwstenen voor de al jaren lopende discussie over een bevolkingsonderzoek naar coeliakie en het screenen van risicogroepen. Hier is voorlopig het laatste woord nog niet over gezegd.

Bron: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25733751

[MirjamH]

Wat super interessant Tine.
Dit is inderdaad een goede reden om alle kinderen te screenen...
Ennuh, mag ik jouw stukje weer overnemen op mijn blog?
Je zou zelf een website moeten beginnen!

[tine]

 

[MirjamH]

 

[tine]

De volgende publicatie is verschenen over de TEDDY studie, waarbij kinderen vanaf hun geboorte tot hun 15e levensjaar worden gevolgd, om te achterhalen wie coeliakie krijgt en wie niet, plus welke factoren hierop van invloed zijn. Alle kinderen die deelnemen aan het onderzoek hebben de genotypen HLA-DQ2 en/of HLA-DQ8. Naast deze genotypen zijn er nog andere HLA-genotypen en niet-HLA-genotypen die het risico op het ontstaan van coeliakie beinvloeden. De onderzoekers hebben een ander HLA-genotype ontdekt (HLA-DPB1*04:01), dat de kans op het ontstaan van coeliakie juist kleiner maakt. Kinderen die dit genotype bezitten, naast HLA-DQ2, maken minder kans om immuun te worden voor gluten. Dat was eerder nog niet bekend.


Am J Gastroenterol. 2015 May 26. doi: 10.1038/ajg.2015.150. [Epub ahead of print]

HLA-DPB1*04:01 Protects Genetically Susceptible Children from Celiac Disease Autoimmunity in the TEDDY Study.

Hadley D1, Hagopian W2, Liu E3, She JX4, Simell O5, Akolkar B6, Ziegler AG7, Rewers M8, Krischer JP9, Chen WM10, Onengut-Gumuscu S10, Bugawan TL11, Rich SS10, Erlich H12, Agardh D13; TEDDY Study Group.

OBJECTIVES:

Tissue transglutaminase autoantibodies (tTGAs) represent the first evidence of celiac disease (CD) development. Associations of HLA-DR3-DQA1*05:01-DQB1*02:01 (i.e., DR3-DQ2) and, to a lesser extent, DR4-DQA1*03:01-DQB1*03:02 (i.e., DR4-DQ8) with the risk of CD differ by country, consistent with additional genetic heterogeneity that further refines risk. Therefore, we examined human leukocyte antigen (HLA) factors other than DR3-DQ2 for their contribution to developing tTGAs.

METHODS:

The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) study enrolled 8,676 infants at an increased HLA-DR-DQ risk for type 1 diabetes and CD into a 15-year prospective surveillance follow-up. Of those followed up, 21% (n=1,813) carried DR3-DQ2/DR3-DQ2, 39% (n=3,359) carried DR3-DQ2/DR4-DQ8, 20% (n=1701) carried DR4-DQ8/DR4-DQ8, and 17% (n=1,493) carried DR4-DQ8/DQ4. Within TEDDY, a nested case-control design of 248 children with CD autoimmunity (CDA) and 248 matched control children were genotyped for HLA-B, -DRB3, -DRB4, -DPA1, and -DPB1 genes, and the entire cohort was genotyped for single-nucleotide polymorphisms (SNPs) using the Illumina ImmunoChip. CDA was defined as a positive tTGA test at two consecutive clinic visits, whereas matching in those with no evidence of tTGAs was based on the presence of HLA-DQ2, country, and sex.

RESULTS:

After adjustment for DR3-DQ2 and restriction to allele frequency (AF) ≥5%, HLA-DPB1*04:01 was inversely associated with CDA by conditional logistic regression (AF=44%, odds ratio=0.71, 95% confidence interval (CI)=0.53-0.96, P=0.025). This association of time to CDA and HLA-DPB1*04:01 was replicated with statistical significance in the remainder of the cohort using imputation for specific HLA alleles based on SNP genotyping (hazard ratio=0.84, 95% CI=0.73-0.96, P=0.013).

CONCLUSIONS:

HLA-DPB1*04:01 may reduce the risk of tTGAs, an early marker of CD, among DR3-DQ2 children, confirming that additional variants in the HLA region influence the risk for CDA.Am J Gastroenterol advance online publication, 26 May 2015; doi:10.1038/ajg.2015.150.

Bron: Pubmed

[Turtle]

Zeker interessant! Vooral omdat er dus nog steeds huisartsen zijn (waaronder de mijne) die vinden dat je best af kan wachten tot een kind klachten krijgt, ook al is er een eerstegraads familielid met coeliakie ("Zodra d'r groeilijntje af gaat buigen, is er nog tijd genoeg om onderzoek naar coeliakie te doen") 

Ik snap alleen de zinsneden "Op het moment dat jonge kinderen immuun worden voor gluten" en "Volgens de studie zijn deze kinderen immuun geworden voor gluten" niet? Kinderen die antistoffen aanmaken zijn toch juist niet immuun voor gluten? 

[JosjeC]

medisch gezien is immuniteit het moment dat er anti-stoffen  in het bloed aantoonbaar zijn.

Als je bijv. het waterpokkenvirus krijgt dan wordt je ziek, het immuunsysteem komt wat traag op gang. Het herkend wel dat er iets verkeerd aan is, maar er zijn nog niet specifiek antistoffen die dienen om het virus kapot te maken en weet pas na een tijdje ziek zijn het virus te verslaan. Uiteindelijk maakt je lichaam voldoende anti-stoffen om het virus te vernietigen.

 Nadat je ziek bent geweest, dalen de antistoffen weer, maar er blijven er een soort 'geheugencellen' in je bloed zitten die ondertussen geleerd hebben het waterpokkenvirus te direct te herkennen. Als daarna opnieuw het virus in je bloed komt, komen die geheugen razendsnel in actie en maken ogenblikkelijk heel veel antistoffen om het virus kapot te maken, waardoor het zich niet kan vermenigvuldigen, je wordt dus niet ziek meer.

Bij coeliakie werkt het in principe hetzelfde, alleen zo lang je gluten blijft eten blijft je immuunsysteem bezig met steeds meer antistoffen te produceren om 'de vijand' kapot te maken. Als je op glutenvrij dieet gaat verdwijnt het aanvalsleger, maar ergens in je systeem zitten nog wel die geheugencellen, zodra er weer gluten binnen komen gaan die dus weer antistoffen maken. (in eerste instantie op de plek waar de gluten zijn, dus nog nog niet gelijk in het bloed aantoonbaar)

Hoe het precies komt dat sommige mensen geen antistoffen hebben weet ik niet precies (ik heb zelf meerdere auto-immuunziekten, maar ook daar is het niet altijd logisch). Ook vraag ik me af hoe het komt dat er zo een enorme variatie tussen coeliakiepatienten.

Maar in basis is een auto-immuunziekte dus een normale  reactie van het immuunsysteem, maar dan op iets waar het niet op zou moeten reageren.

[JosjeC]

dubbel gepost

[Turtle]

Hmm, ik snap je verhaal wel, maar vind het toch een vreemde formulering. 'Immuun zijn' betekent volgens mij (en volgens verschillende definities van dr. Google ) dat je een ziekte niet (meer) kunt krijgen of ongevoelig/onvatbaar bent voor een ziekte.

En met coeliakie ben je juist wél gevoelig voor gluten, aangezien je er intolerant voor bent.

[tine]

De onderzoekers hebben gekozen voor het begrip 'immuniteit' om aan te duiden dat er antistoffen tegen gluten gevonden zijn; dit noemen ze nog geen coeliakie; het geeft de omslag weer in het bloed, het punt waarop eerst geen antistoffen tegen gluten waren en nu wel. Ik ben het met je eens dat het vreemd klinkt, maar de uitleg van Josje klopt. Je bent immuun voor virussen die je opgelopen hebt en die je lichaam bestreden heeft; het lichaam heeft daar een geheugen voor; je bent ook immuun voor gluten als je coeliakie hebt. Je lichaam herkent dat als een vijandige stof en blijft het aanvallen.

[tine]

Een andere studie, uit ons land, van de Erasmus Universiteit, waarbij de groei en ontwikkeling van een grote groep Rotterdamse kinderen op de voet wordt gevolgd, laat trouwens zien dat de groei vertraagt van kinderen met niet herkende coeliakie (en zonder buikklachten). Op de leeftijd van 6 jaar zijn ze korter en lichter dan hun leeftijdsgenootjes, bovendien hebben ze minder sterke botten: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25245626  

[JosjeC]

Hmm, ik snap je verhaal wel, maar vind het toch een vreemde formulering. 'Immuun zijn' betekent volgens mij (en volgens verschillende definities van dr. Google ) dat je een ziekte niet (meer) kunt krijgen of ongevoelig/onvatbaar bent voor een ziekte.

En met coeliakie ben je juist wél gevoelig voor gluten, aangezien je er intolerant voor bent.

Op basis van die definitie klinkt het inderdaad vreemd, maar het achterliggende mechanisme achter antistoffen tegen virussen en antistoffen tegen gluten is het zelfde. Ook ogenschijnlijk spontane auto-immuunziekten werken in principe hetzelfde

Ook bij bijv. de ziekt van Hashimoto heb je antistoffen tegen iets dat niet kapot moet, namelijk tegen je eigen schildklier. Die antistoffen hebben in tot doel het kapot maken van de schildklier en gaan daar mee door tot er geen schildklier meer te bekkennen is. (ten onrechte dus, want het is natuurlijk niet de bedoeling dat je immuunsysteensysysteem onderdelen van jezelf kapot gaat maken). Maar ook daar heeft iets gemaakt dat je immuunsysteem zich vergist. Wat dat is weten wetenschappers niet. En ook daar kun je heel lang antistoffen hebben en toch een normale schilklierfunctie.

Degene die uitvindt waarom het immuunsysteem soms antistoffen aanmaakt tegen dingen die geen vijand zijn (allergenen) of tegen organen die niet kapot moeten (auto-immuunziekten), die verdient wat mij betreft de nobelprijs.

[Turtle]

Ja, ik snap het verband tussen antistoffen en immuniteit zo inderdaad wel; wat dat betreft is er weinig op af te dingen. Wetenschappelijk gezien klopt de formulering zo misschien ook wel.

Maar voor 'het grote publiek' is zo'n formulering nog steeds verwarrend, denk ik. Immuun zijn voor iets is namelijk meestal een positief iets; als iedereen zich zorgen maakt omdat er een ziekte heerst en je zegt "Oh, daar ben ik immuun voor", wil dat meestal zeggen dat jij je juist geen zorgen hoeft te maken (want immuun = onvatbaar).

Maar als er iemand naast mij een glutenvol broodje zit te eten, zou ik dus ook kunnen zeggen "Daar ben ik immuun voor", terwijl ik me dan wel zorgen maak (als die persoon over mijn broodje heen kruimelt bijvoorbeeld ).

Nouja, ik snap de uitleg maar blijf het een vreemde formulering vinden. Maar zoals ik eerder ontopic al zei: wel goed dat nu dus duidelijk is dat er al ruim vóór het ontstaan van klachten een hoop gebeurt in je lijf. Hopelijk leidt deze kennis ertoe dat mensen eerder gediagnosticeerd kunnen worden, voordat er teveel schade ontstaat.

Degene die uitvindt waarom het immuunsysteem soms antistoffen aanmaakt tegen dingen die geen vijand zijn (allergenen) of tegen organen die niet kapot moeten (auto-immuunziekten), die verdient wat mij betreft de nobelprijs.

En hier ben ik het ook helemaal mee eens ja! 

[JosjeC]

Maar als er iemand naast mij een glutenvol broodje zit te eten, zou ik dus ook kunnen zeggen "Daar ben ik immuun voor", terwijl ik me dan wel zorgen maak (als die persoon over mijn broodje heen kruimelt bijvoorbeeld 

Daarom vind ik de term glutenallergie zo slecht nog niet om te gebruiken tegenover mensen die het niet snappen. Veel mensen kennen wel pinda-allergie, dus om te communiceren hoe strikt het dieet moet is het allergie noemen nog niet zo verkeerd, ook al is het dat niet.