Auteur Topic: 13 nieuwe varianten geassocieerd met risico op Coeliakie / rol van zwezerik  (gelezen 2608 keer)

ine

  • Gold Member
  • *****
  • Berichten: 1150
Artikel op Medscape, Med. News Today en meer sites.


Citaat
13 New Variants Associated With Celiac Disease Risk
March 1, 2010 —

Thirteen new variants having genomewide significant association with risk for celiac disease were found in an international study headed by British and Dutch researchers.
An additional 13 variants having suggestive association with disease risk were also found.

Consistent with previous genomewide association studies (GWASs) of celiac disease, which identified a risk locus in IL2–IL21, and follow-ups that found causal variants in HLA-DQA1 and HLA-DQB1, most of the newly discovered variants lie near genes with immune functions.

Celiac disease is an autoimmune disorder characterized by chronic inflammation of the small intestine resulting from exposure to gluten (a wheat protein) and similar proteins in barley and rye.
Symptoms of the disease — also called celiac sprue, gluten enteropathy, or gluten intolerance — may include chronic diarrhea, fatigue, and failure to thrive.
The chronic inflammation causes atrophy of the finger-like villi that line the small intestine, decreasing the surface area for nutrient absorption. The only treatment effective for celiac disease is a gluten-free diet.

The new GWAS, published online yesterday in Nature Genetics, drew on data from 5 European collections of patients with celiac disease (n = 4533) and control patients (n = 10,750).
Of 417 single nucleotide polymorphisms (SNPs) with P GWAS < 10−4 that did not involve HLA sites, the SNPs chosen for replication included 18 that were previously known and 113 that were newly identified.
The selected SNPs and their P values included:

18 SNPs from 14 previously known risk loci for celiac disease
13 from 7 newly identified regions having PGWAS < 5 × 10−7
86 from newly identified regions for which 5 × 10−7 < PGWAS < 5 × 10−5
14 from newly identified regions for which 5 × 10−5 < PGWAS < 10−4

Follow-up was carried out in 7 independent cohorts with 4918 patients with celiac disease and 5684 control individuals.
This reduced the field to the 14 previously reported SNPs, 13 new loci with P combined < 5 × 10−8, and 13 "suggestive" loci with P GWAS, P follow-up, or P combined values that approached (but did not fall within) GWAS threshold for significant association.

The pathways highlighted by the variants involve T-cell development in the thymus; immune detection of viral RNA; T- and B-cell costimulation or coinhibition; and cytokines, chemokines, and their receptors.

"We previously showed that there is considerable overlap between risk loci for celiac disease and type 1 diabetes, as well as between risk loci for celiac disease and rheumatoid arthritis," note the authors.

The new findings provide "substantial evidence" that some risk loci are associated with more than one of the chronic immune-mediated diseases. Searching the literature and the Human Genome Epidemiology database, the investigators found that 18 of the 27 SNPs associated with risk for celiac disease at the genomewide level are associated with 1 or more other immune-mediated or inflammatory diseases.

Of particular interest was that genetic variation in ETS1 has an association with systemic lupus erythematosus (SLE) in people of Chinese origin but is not implicated in SLE in Europeans.

However, the SNP most strongly associated with celiac disease in European populations (as in the present study) lies only 70 kb from the SNP most strongly associated with SLE in Chinese populations.
This and other observations suggest that "distinct common variants within the same gene can predispose to different autoimmune diseases across different ethnic groups."

The present study not only examined disease risk associations but also analyzed blood samples (n = 1469) to determine expression of genes near loci with celiac risk variants.

In 20 of the 38 loci tested, celiac risk variants correlated with expression of the gene on the same chromosome (P < .0028).
The data "indicate that some risk variants might influence celiac disease susceptibility through a mechanism of altered gene expression."

Noting that more than half the variants associated with celiac disease risk correlate with changes in the expression of nearby genes, the investigators recommend that "[f]urther research is needed to definitively determine at each locus both the variants that can cause celiac disease and their functional mechanisms."

Nat Genet. Published online February 28, 2010.
Origineel artikel:
http://www.medscape.com/viewarticle/717707



Link Med. news Today:
Celiac Disease: Pinpointing Immune System Disturbances
http://www.medicalnewstoday.com/articles/180826.php


Nature Genetics:
Multiple common variants for celiac disease influencing immune gene expression
http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/abs/ng.543.html





Groeten, Ine

ine

  • Gold Member
  • *****
  • Berichten: 1150
Re:13 nieuwe varianten geassocieerd met risico op Coeliakie
« Reactie #1 Gepost op: maart 03, 2010, 14:12:12 »
Hieronder een link (aanvulling) op het artikel.


Link:
http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/extref/ng.543-S1.pdf






Groeten, Ine

ine

  • Gold Member
  • *****
  • Berichten: 1150
Re:13 nieuwe varianten geassocieerd met risico op Coeliakie / rol van zwezerik
« Reactie #2 Gepost op: maart 12, 2010, 15:24:15 »
Ik heb het onderwerp aangepast i.v.m. het volgende artikel op
op de website van het Univ.Med. centrum Groningen:

Citaat
UMCG’ers tonen rol van de zwezerik in coeliakie aan  
 
01 maart 2010
Onderzoekers van het Universitair Medisch Centrum Groningen hebben veertig plekken op het DNA aangewezen die het risico op de ziekte coeliakie verhogen.
In die gebieden liggen ook genen die de zwezerik aansturen.
De wetenschappers, onder leiding van hoogleraar Genetica Cisca Wijmenga, publiceren hun bevindingen vandaag in Nature Genetics.
   
Coeliakie is de meest voorkomende vorm van voedselintolerantie in de Westerse wereld.
In Nederland lijden naar schatting 160.000 mensen aan deze ziekte.
Coeliakie-patiënten verdragen geen gluten. Als ze die wel eten, beschadigt het slijmvlies van de dunne darm en kan het lichaam minder goed voedingsstoffen opnemen.
Hierdoor kan de patiënt klachten krijgen als gewichtverlies, groeistoornissen, vermoeidheid en een tekort aan vitamines en ijzer. Het volgen van een glutenvrij dieet is de enige manier om de klachten te voorkomen. 

Veertig coeliakie-plekken
De UMCG-onderzoekers vergeleken, samen met collega’s uit onder andere Groot-Brittannië, Italië en Finland, het DNA van tienduizend coeliakie-patiënten met dat van een controlegroep van vijfduizend personen. Voor iedere persoon keken ze op een half miljoen plaatsen op het DNA, waarvan bekend is dat de genetische informatie per persoon daar verschilt (zogenoemde single nucleotide polymorphisms, SNP’s). Ze vonden veertig gebieden waar genetische variaties het risico op het krijgen van coeliakie vergroten. 

In een eerder onderzoek werden al veertien van deze ‘coeliakie-plekken’ op het DNA aangewezen. Nu analyseerden de onderzoekers meer dan vier keer zoveel DNA-monsters dan in de eerdere studie. Ook bekeken ze meer plaatsen op het genoom. “In deze studie konden we meer gebieden identificeren en bovendien zijn de eerder gevonden plekken nu met nog meer zekerheid aan te wijzen als relevant voor coeliakie”, aldus dr. Lude Franke van de afdeling Genetica van het UMCG.

Selectie van T-cellen
In de aangewezen gebieden liggen ook genen die selectie van T-cellen in de thymus (of zwezerik) aansturen (ETS1, RUNX3, THEMIS en TNFRSF14). Een van de taken van de zwezerik is ‘verkeerde’ T-cellen te vernietigen.
Bij een auto-immuunziekte als coeliakie veroorzaken juist deze verkeerde T-cellen het leed, door een afweerreactie tegen het eigen lichaam in gang te zetten.
“Dat de zwezerik een rol speelde was wel te vermoeden”, aldus Franke. “Maar in deze studie is het voor het eerst aangetoond.”

Unieke set monsters
Om erachter te komen hoe ieder van de veertig aangewezen plekken bijdragen aan het ontstaan van coeliakie, keken de onderzoekers verder dan het DNA om te zien welke biologische processen verstoord raken.
Ze brachten de hoeveelheid RNA op die plaatsen in kaart, de genexpressie.
Prof. dr. Cisca Wijmenga: “De genexpressie is nog nooit op deze schaal bekeken. We hebben een unieke set van ongeveer 1800 RNA-monsters van mensen van wie we ook het DNA hebben.”

De onderzoekers concludeerden dat variatie in twintig van de veertig gebieden duidelijk invloed heeft op de genexpressie.
“Daar zet de variant dus iets in gang”, legt Franke uit.

De conclusies van het onderzoek zijn een belangrijke stap om het ontstaan van coeliakie te begrijpen, meent Franke.
 “Men kan beter ingrijpen, als men begrijpt hoe een genetische variatie processen in het lichaam verandert en hoe dat weer leidt tot de ontwikkeling van een ziekte”, aldus de onderzoeker.
“Onze conclusies bieden ontzettend veel aanknopingspunten voor verder onderzoek.”

Het coeliakie-onderzoek werd mede mogelijk gemaakt door de Nederlandse Coeliakie Vereniging en het Celiac Disease Consortium, een genomics centre van het Netherlands Genomics Initiative.


http://www.umcg.nl/Nieuws/persberichten/Pages/UMCGerstonenrolvandezwezerikincoeliakieaan.aspx






Groeten, Ine